Новости

Aug 31, 2023

Цитоскелетный беспорядок увеличивает аритмогенную уязвимость во время симпатической стимуляции на модели гипертрофической кардиомиопатии.

Scientific Reports, том 13, номер статьи: 11296 (2023) Цитировать эту статью 338 Доступов 5 Подробности альтметрических показателей Пациентам с семейной гипертрофической кардиомиопатией (СГК) рекомендуется избегать физических нагрузок.

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 11296 (2023) Цитировать эту статью

338 Доступов

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Пациентам с семейной гипертрофической кардиомиопатией (СГК) рекомендуется избегать напряженных физических упражнений из-за повышенного риска аритмий. Мыши, экспрессирующие человеческую мутацию R403Q, вызывающую FHC, в гене тяжелой цепи миозина (MYH6), повторяют фенотип человека, включая нарушение цитоскелета и повышенную предрасположенность к аритмиям. После введения изопротеренола in vivo у мутантных мышей наблюдались тахиаритмии, плохое восстановление и усталость. Аритмии купировались с помощью β-блокатора атенолола и ингибитора протеинкиназы А PKI. Мутантные кардиомиоциты имели значительно удлиненные потенциалы действия и запускали автоматизм из-за снижения резерва реполяризации и экспрессии коннексина 43. Изопротеренол сокращал продолжительность цикла и усиливал электрическую нестабильность. Удивительно, но изопротеренол не увеличивал ток CaV1.2. Мы обнаружили изменения в колокализации адренергических рецепторов CaV1.2-β1, оцененные с помощью наноскопии сверхвысокого разрешения, и повышенное фосфорилирование CaV1.2 в мутантных сердцах. Наши результаты впервые показывают, что измененная экспрессия ионных каналов, совместная локализация и передача сигналов β-адренергических рецепторов, связанные с беспорядком в миоцитах, способствуют электрической нестабильности в мутантном сердце R403Q.

Аритмии и преждевременная внезапная смерть являются трагическими последствиями у пациентов с наследственными заболеваниями сердца, которые могут возникать при повышенной симпатической активности1,2,3. Семейная гипертрофическая кардиомиопатия (СГК) — первичное заболевание миокарда, характеризующееся гипертрофией сердца при отсутствии других условий нагрузки. Это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектами многих генов, кодирующих белок саркомера. Большинство болезнетворных вариантов локализованы в тяжелой цепи бета-миозина (MYH7) и миозинсвязывающем белке C (MYBPC3)4. Хорошо известно, что прогрессирование СГК включает изменение энергетического метаболизма, ремоделирование миоцитов, дезорганизацию белков цитоскелета и фиброз и приводит к серьезным неблагоприятным сердечным событиям, таким как сердечная недостаточность и внезапная сердечная смерть5,6,7. Считается, что интенсивные физические упражнения способствуют развитию желудочковых тахиаритмий, поэтому пациентам с СГК рекомендуется избегать интенсивных физических нагрузок и спортивных соревнований8. Хотя фиброз и гипертрофия являются признанными субстратами аритмий, изменения электрических свойств кардиомиоцитов и их реакции на адренергическую стимуляцию также могут способствовать возникновению желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти1,9.

У людей вариант R403Q в MYH7 вызывает тяжелую форму СГК, характеризующуюся ранним началом и прогрессирующей дисфункцией миокарда с высокой частотой внезапной сердечной смерти10. У мышей, экспрессирующих мутацию R403Q в MYH6, кодирующей преобладающую изоформу миозина в сердце взрослой мыши, которая в высокой степени гомологична по последовательности с MYH7, развиваются характерные признаки гипертрофической кардиомиопатии с 30-недельного возраста5. Гомозиготные мыши жизнеспособны при рождении и выглядят анатомически нормальными, но умирают на 7-й день от тяжелой дилатационной кардиомиопатии. Мыши, гетерозиготные по мутации R403Q MYH6 (αMHC403/+), имеют нормальную продолжительность жизни и сохраненную сердечную функцию. У молодых гетерозиготных мышей наблюдаются дезориентация миофибрилл, беспорядок миоцитов5, изменения в кинетике кальциевых каналов L-типа и измененная метаболическая активность митохондрий7, которые предшествуют развитию гипертрофии миоцитов, их повреждению и фиброзу. Независимо от наличия гипертрофии, в сердце наблюдается нарушение диастолической функции, нарушение цитоскелета миоцитов и изменение энергетики11.

Подобно пациентам с FHC, мыши с гипертрофией αMHC403/+ могут испытывать серьезные аритмии при энергичных физических нагрузках5,12. Патофизиология, способствующая развитию аритмий, неясна. Исследование с использованием оптического картирования гипертрофированного сердца с высоким разрешением αMHC403/+ во время желудочковой стимуляции не выявило прямой корреляции между количеством или характером фиброза и индуцируемостью аритмий13. Формирование аритмии на клеточном уровне основано на двух ключевых концепциях: изменении гомеостаза кальция и снижении резерва реполяризации14,15. В дополнение к увеличению чувствительности миофиламентов к кальцию16, мыши αMHC403/+ демонстрируют значительное снижение содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме7 из-за снижения экспрессии кальсеквестрина, триадина, джанктина и рианодинового рецептора 2 (RyR2), белков, образующих сердечную единицу высвобождения кальция11. Интересно, что хотя никаких различий в диастолической или систолической концентрации кальция не было измерено в сердечных миоцитах, изолированных от мышей с прекардиомиопатической формой αMHC403/+, блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, предотвращали развитие гипертрофии11,17. Кроме того, сообщалось о раннем ремоделировании реполяризующих K+ токов до развития гипертрофии у αMHC403/+ мышей, что способствует изменениям реполяризации18. Однако влияние стимуляции симпатической нервной системы на формирование аритмии неясно.